Erhöhte Blutzuckerwerte bei Schwangeren gefährden das Kind

Ergebnisse für Mutter und Kind – weltweite HAPO-Studie wurde veröffentlicht

Dr. med.
Helmut Josef Kleinwechter

Im Jahr 1952 wurde durch den dänischen Arzt Jørgen Pedersen von der Universität Kopenhagen die Hypothese formuliert, dass mütterliche Hyperglykämie während der Schwangerschaft zur fetalen Hyperglykämie und damit zur Exposition des Fetus gegenüber seinen eigenen erhöhten Insulinspiegeln führt. Hieraus entsteht ein erhöhtes Risiko für fetale Makrosomie und neonatale Hypoglykämie. Etwa zur gleichen Zeit wurde durch die Epidemiologen John O`Sullivan und die Claire Mahan in Boston/USA die klinische Entität „Gestationsdiabetes“ (GDM) anhand von Referenzwerten einer mit oralem Glukosetoleranztest (OGTT) getesteten Schwangeren-Population durch Bildung von Grenzwerten nach Errechnung von Standardabweichungen in die Medizin eingeführt. Die diagnostischen Kriterien wurden am Risiko der Mutter validiert, nach eine, Gestationsdiabetes in den Jahren nach dieser Schwangerschaft an einem manifesten Diabetes zu erkranken. Ein bereits präkonzeptionell bekannter, manifester Diabetes hatte damals schon bekannte, erhebliche Auswirkungen auf den Ausgang der Schwangerschaft: erhöhte Präeklampsie- und Sektiorate, Fehlbildungen, intrauteriner Fruchttod, Makrosomie mit erhöhtem Schulterdystokie-Risiko und nachfolgenden geburtstraumatischen neonatalen Komplikationen (z.B. Plexusläsionen, Frakturen).

Ein weiteres Problem kam hinzu: Verschiedene Grade der Glukosetoleranzstörung in der Schwangerschaft nehmen zwar weltweit zu, über die diagnostischen Prozeduren und die Höhe und Anzahl der Grenzwerte des GDM besteht aber international keine Einigkeit, herrscht geradezu eine ausgeprägte Konfusion. Im Prinzip macht jeder Kontinent, jedes Land, jedes Zentrum, was es will. Und manchmal sieht es im gleichen Zentrum der Gynäkologe anders als der Diabetologe. Das erschwert den Vergleich wissenschaftlicher Ergebnisse, macht ihn gar unmöglich und führt immer wieder zu Diskussionen über die „richtigen“ Grenzwerte.

Folgerichtig lautete HAPO-Hypothese : „Welcher Grad der Hyperglykämie in der Schwangerschaft - unterhalb der Kriterien eines manifesten Diabetes mellitus - ist unabhängig assoziiert mit ungünstigen mütterlichen, fetalen und neonatalen Ergebnissen, und zwar in Beziehung zur Ausprägung der metabolischen Störung?“

HAPO ist das Akronym für „Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome“. Die HAPO-Studie war eine von Juli 2000- April 2006 durchgeführte internationale Beobachtungsstudie, in der in 15 Zentren, 9 Ländern und 4 Kontinenten (Nordamerika, Asien, Europa, Australien) mehr als 53.000 schwangere Frauen rekrutiert wurden, von denen 28.582 ihr Einverständnis zur Teilnahme gaben, 23.505 Frauen den OGTT absolvierten und letztlich 23.316 als „Mutter-Kind-Paar“ die Studie auswertbar abgeschlossen haben. Das National Institute of Health der USA hat die Studie mit 7 Mill. US-Dollar finanziert und zusätzlich 1,5 Mill. US-Dollar für die Datenerfassung bereitgestellt. Studienleiter war Prof. Boyd Metzger von der Feinberg School of Medicine der Northwestern University in Chicago. Die HAPO-Studie war keine Therapiestudie, es wurden also keine therapeutischen Interventionen getestet.

Laut HAPO-Studienprotokoll wurde zwischen 24-32 Schwangerschaftswochen (SSW) ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) mit 75 g Glukose durchgeführt und die venöse Plasmaglukose nüchtern sowie nach ein und zwei Stunden gemessen. Ein Screening-Test (Glucose Challenge Test)war nicht vorgeschaltet und Schwangere und Betreuer blieben bezüglich der Testergebnisse strikt verblindet. Entbindungen erfolgten nur bei einer Nüchtern-Glukose > 105 mg/dl, bei einem Zwei-Stunden-Wert > 200 mg/dl, einem beliebigen Testwert < 45 mg/dl oder einem Gelegenheitswert von > 160 mg/dl mit 32-34 SSW.

Primäre Endpunkte der Studie waren
- das Geburtsgewicht oberhalb der 90. Gewichtsperzentile nach Gestationsalter
- die primäre Sektiorate
- klinisch diagnostizierte neonatale Hypoglykämien
- das Nabelschnur-C-Peptid oberhalb der 90. Perzentile als Parameter des fetalen Hyperinsulinismus.

Zu den sekundären Endpunkten zählten
- die Geburt vor 37 SSW (Frühgeburt)
- Schulterdystokie und Geburtsverletzungen des Neugeborenen
- Notwendigkeit neonataler Intensivbehandlung (NICU=Neonatal Intensive Care Unit)
- Hyperbilirubinämie
- Präeklampsie.

Die HAPO-Studien-Ergebnisse ergaben einen statistisch signifikanten, kontinuierlichen Zusammenhang der in sieben Kategorien aufgeteilten Blutglukose-Ergebnisse mit den Endpunktparametern, ein Schwellenwert lag nicht vor. Vergleichbare Beziehungen konnten bei den Risiken für die Auswertung der Glukosewerte als kontinuierliche Parameter gefunden werden: Je höher also die Spiegel der Blutglukosewerte, umso höher die Risiken. Die Häufigkeit des Geburtsgewichtes > 90.Perzentile betrug z.B. bei einer Nüchternglukose < 75 mg/dl 5%, bei einem Wert von 100-105 mg/dl bereits 27%. Die Zusammenhänge waren beim Geburtsgewicht und den Nabelschnur-C-Peptid-Spiegeln als primäre Endpunkte besonders stark ausgeprägt, die Assoziationen mit den sekundären Endpunkten waren ebenso durchgehend nachweisbar, aber insgesamt weniger stark ausgeprägt.

Diese zwei primären Ergebnisse, Geburtsgewicht und Nabelschnur-C-Peptid, - obwohl stark mit mütterlicher Hyperglykämie assoziiert - können nach Meinung der HAPO-Autoren als physiologische Konsequenzen der mütterlichen Hyperglykämie aufgefasst werden und nicht primär als eigenständige Störungen oder Probleme. Trotzdem waren auch andere primäre Ergebnisse und die fünf analysierten sekundären Ergebnisse kontinuierlich mit dem Nüchtern-Blutglukosewert und dem 1- und 2-Stunden-Blutglukosewert assoziiert. Hierbei handelt es sich sehr wohl um gut bekannte Schwangerschafts-Komplikationen bei Müttern mit präkonzeptionell bekanntem Diabetes oder einem Gestationsdiabetes nach bisheriger Definition. Die Blutglukose-Messungen waren untereinander nur schwach korreliert und keiner der Einzelwerte zeigte für sich eine Überlegenheit im Einfluss auf primäre Ergebnisse. Einschränkend muss festgehalten werden, dass die Nüchtern-Blutglukose allein keinen Zusammenhang zur klinischen Hypoglykämie des Neugeborenen (primärer Endpunkt) und bei weiteren drei von fünf sekundären Endpunkten aufwies.

Die HAPO-Ergebnisse können nun dazu genutzt werden, an Schwangerschafts-Ergebnissen validierte Grenzwerte zu entwickeln, die den Glukosestoffwechsel in der Schwangerschaft klassifizieren und die weltweit einheitlich anwendbar sind. Hierzu ist eine Übersetzung der HAPO-Glukose-Befunde in die zugehörige klinische Relevanz erforderlich. Dieser Experten-Konsens soll auf der Internationalen Workshop-Konferenz über Gestationsdiabetes vom 11.-13. Juni 2008 in Pasadena/USA hergestellt werden. Die Konferenz wird gesponsert von der International Association of Diabetes in Pregnancy Study Groups (IADPSG). Hierbei wird zu bedenken sein, dass nicht alle primären Ergebnisparameter die gleiche klinische Relevanz haben. Da kein Schwellenwert bei der Analyse der HAPO-Daten erkennbar war, ergeben sich aus den Resultaten auch keine offensichtlichen diagnostischen Grenzen ohne weitere klinische Festlegungen. Bis dahin sollte es strikt vermieden werden, die bisher in Deutschland empfohlenen Grenzwerte nach Carpenter und Coustan im venösen Plasma (Nüchtern 95, nach 1 Stunde 180, nach 2 Stunden 155 mg/dl) zu verändern, vielleicht sogar absenken zu wollen. Dafür gibt es im Moment keinen Grund.

Die HAPO-Studie ist eine Meilenstein-Studie auf dem Gebiet der des Gestationsdiabetes unterhalb der definierten Grenzen für einen manifesten Diabetes mellitus. Der Zusammenhang zwischen ansteigenden Glukosewerten im OGTT mit 24-32 SSW und primären sowie sekundären Ergebnissen ist kontinuierlich zunehmend; diese Zusammenhänge gelten jeweils für die Nüchternglukose, den 1-h-Wert und den 2-h-Wert unabhängig voneinander. Ein Schwellenwert für jeden der gemessenen Glukosewerte existiert nicht. Die HAPO-Ergebnisse müssen noch in diagnostische Grenzwerte übersetzt werden, die dann globale Gültigkeit beanspruchen können. Die Grenzwertfindung wird die klinische Relevanz und die Häufigkeit der Endpunkte berücksichtigen müssen. Nach erfolgter Grenzwertfindung könnte endlich in Deutschland eine Untersuchung aller Schwangeren auf Gestationsdiabetes in die Schwangerenvorsorge aufgenommen werden.

Dr. med. Helmut Kleinwechter
diabetologikum kiel
Diabetes-Schwerpunktpraxis u. Schulungszentrum
Sprecher der AG Diabetes u. Schwangerschaft der DDG, Fachbeiratmitglied
E-Mail: arzt@diabetologikum-kiel.de

Quellen:
The HAPO Study Cooperative Research Group: Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes. N Engl J Med 2008;358:1991-2002
Ecker J, Greene F (Editorial). Gestational Diabetes - Setting Limits, Exploring Treatments. N Engl J Med. 2008;358:2061-2063