Diabetes Therapie auf molekularer Ebene?

(04.04.2005) Insulinresistenz (Insulinempfindlichkeit des Gewebes) und eine Störung in der Funktion der Insulin-produzierenden Beta-Zellen des Pankreas sind typische Merkmale eines Typ 2 Diabetes. Normal funktionierende Beta-Zellen können die Insulinresistenz kompensieren, indem sie die Insulin-Freisetzung erhöhen. Unzureichende Kompensation dagegen führt zur Entstehung der so genannten Glukoseintoleranz, das heißt, die Beta-Zellen können eine Erhöhung des Blutglukosespiegels nicht mehr durch Freisetzung der nötigen Menge Insulin adäquat regulieren. Die Folge der verursachten Hyperglykämie (erhöhter Glukosespiegel) ist ein weiterer Anstieg der Insulinresistenz.

In den letzten Jahren wurde bei der Aufklärung des Mechanismus’ der Diabetesentstehung ein Hauptaugenmerk auf ein bestimmtes Enzym (Katalysator der Zelle) gelegt, die so genannte „c-Jun-N-terminal kinase 1“ (JNK1). Berichtet wurde unter anderem, dass die Aktivität dieses Enzyms in verschiedenen Geweben in einer diabetischen Stoffwechsellage außergewöhnlich erhöht ist. Ferner wurde gezeigt, dass die Aktivierung von JNK1 und seines komplexen zellinternen Wirkungsweges mit der Insulinwirkung und der Beta-Zellfunktion interferiert. Die Ergebnisse einer Studie, die in der renommierten wissenschaftlichen Zeitschrift „Nature“ veröffentlicht wurde, zeigen, dass Mäuse, mit einem Defekt in dem JNK1–Gen, eine wesentlich verbesserte Insulinresistenz aufwiesen. Im Gegensatz dazu wurden Befunde veröffentlicht, die von einer reduzierten Insulin-Biosynthese (Herstellung des Insulins in den Beta-Zellen) nach Aktivierung der JNK berichten.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie der Universität in Osaka, stellten nun japanische Wissenschaftler die Hypothese auf, dass JNK1 ein bedeutender Vermittler in dem Fortschreitungsprozess von Insulinresistenz und Störungen der Beta-Zellfunktion beim Typ 2 Diabetes ist und aus diesem Grunde eine mögliche Zielstruktur für einen therapeutischen Ansatz sein könnte. Sie gingen daher der Frage nach, ob Peptide, die die JNK Aktivität inhibieren, die Insulinresistenz und die Glukosetoleranz bei Typ 2 Diabetes verbessern können. Hierzu wurde fettleibigen, diabetischen Mäusen täglich über einen Zeitraum von 2 Wochen ein JNK-inhibierendes Peptid in die Bauchhöhle verabreicht. Die Kontrollmäuse erhielten auf dem gleichen Weg ein ähnliches, jedoch funktionsuntüchtiges Peptid.

Die Untersuchung der Blutglukosekonzentrationen zeigte, dass die Mäuse, die mit dem JNK-inhibierenden Peptid behandelt wurden, signifikant niedrigere Blutglukosewerte aufwiesen, im Vergleich zu den vollkommen unbehandelten Tieren und den Kontrollmäusen. Auch konnte ein positiver Effekt auf die Glukosetoleranz nach Behandlung mit dem JNK-inhibierenden Peptid nachgewiesen werden. Im Glukosetoleranztest zeigten sich deutlich verbesserte Blutglukosewerte nach Gabe des Peptides im Vergleich zu den Kontrollmäusen mit einer gestörten Glukosetoleranz. Bei diesen Untersuchungen wurde eine eindeutige Dosisabhängigkeit festgestellt, das heißt, je größer die Menge an verabreichtem JNK-inhibierendem Peptid war, umso effektiver war die Wirkung und umso bessere, normnahe Blutglukosewerte zeigten sich im Glukosetoleranztest.
Weiterhin untersuchten die Wissenschaftler den Effekt der inhibierenden Peptide auf die Insulinresistenz und die Insulinwirkung. Signifikant niedrigere Insulinkonzentrationen wurden hierbei nach Behandlung mit dem Peptid gemessen, die auf eine verbesserte Insulinresistenz schließen lassen. Mittels eines Insulintoleranztest wurde eine verbesserte Insulinsensitivität durch die Peptidbehandlung nachgewiesen: es wurde gezeigt, dass durch die Verabreichung einer bestimmten Menge Insulin die Reduktion der Blutglukose als Antwort auf die Insulingabe signifikant größer in den Peptid-behandelten als in den Kontrollmäusen war.

Vergleichende Untersuchungen in nicht-diabetischen Mäusen ließen den Schluss zu, dass der zellinterne Wirkungsweg von JNK nur in einer diabetischen Stoffwechsellage aktiviert wird, da die Behandlung mit dem inhibierendem Peptid keinen Effekt im Glukose– und Insulintoleranztest in den Peptid-behandelten und den unbehandelten nicht-diabetischen Tieren hervorrief.


Zusammenfassend lässt sich aus den Ergebnissen der vorliegenden Studie feststellen, dass das Enzym JNK und sein zellinterner Wirkungsweg bei einem Typ 2 Diabetes beteiligt ist. Einen Einfluss in der Pathogenese (Krankheitsentstehung) des Typ 1 Diabetes konnte entsprechend anderer Studien nicht ausgeschlossen werden. Die Autoren der vorliegenden Arbeit schlussfolgern nun aus ihren Untersuchungsergebnissen und den Erkenntnissen der bereits vorliegenden Literatur, dass eine Unterdrückung des Wirkungsweges von JNK in der Zelle einen möglichen therapeutischen Ansatz bei der Behandlung von Diabetes verspricht.

Dr. Patricia Schott-Ohly, freie Mitarbeiterin der Deutschen Diabetes-Klinik des Deutschen Diabetes-Zentrums an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung

Quelle: Kaneto H et al. Possible novel therapy for diabetes with cell-permeable JNK-inhibitory peptide. Nature Medicine10: 1128-1132, 2004