DDG-Tagung: Oxidativer Stress führt zu Schädigungen der großen Blutgefäße

(14.06.2004) Neues von der Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) vom 19.- 22.04 in Hannover

Diabetes mellitus stellt einen Risikofaktor dar für die Entwicklung und das Fortschreiten von Schädigungen der größeren Gefäße, insbesondere der Herz- und Hirngefäße. Die Schwere der Diabeteserkrankung ist mit der Häufigkeit von Gefäßkomplikationen streng verbunden. Das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöht sich weiter dadurch, dass der Diabetes in der Regel nicht isoliert auftritt, sondern oft zusammen mit weiteren Risikofaktoren wie Bluthochdruck und Fettstoffwechselstörungen im Rahmen des sogenannten metabolischen Syndroms.

Foto: Deutsche Messe AG,
Hannover

Diabetes mellitus erhöht das Risiko für die Erkrankung der Herzkranzgefäße (koronare Herzkrankheit - KHK) um das 2- bis 4-fache. Das Risiko, einen Herzinfarkt zu erleiden, ist bei Menschen mit Diabetes etwa dem vergleichbar, das Menschen ohne Diabetes nach bereits einem erlittenen Herzinfarkt haben. 45 Prozent der Patienten mit bekannter Erkrankung der Herzkranzgefäße und Diabetes versterben innerhalb der nachfolgenden 7 Jahre, 75 Prozent innerhalb der nächsten 10 Jahre. Der Diabetiker ist somit ein Risikopatient für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Fehlfunktion der gefäßauskleidenden Schicht (Endotheliale Dysfunktion) als Ursache der Atherosklerose:

Veränderungen der Funktion der gefäßauskleidenden Schicht (Endothel) und der glatten Muskelzellen in der Gefäßwand sowie die ausgeprägte Neigung zu Blutgerinnseln (Thrombosen) tragen zur Entstehung von Atherosklerose (sogenannte „Gefäßverkalkung“) und ihren Komplikationen entscheidend bei.

Die Aktivität der Zellen in der gefäßauskleidenden Schicht bestimmt auf Grund der strategischen Lage zwischen Blutstrom und Gefäßwand die Struktur und Funktion der Gefäßwand. Durch die Freisetzung biologisch aktiver Vermittlerstoffe (sogenannter Mediatoren) wie des Stickstoffmonoxids (NO) stellt die gefäßauskleidende Schicht das Gefäßgleichgewicht, einen angemessenen Blutfluss sowie eine ausreichende Versorgung mit Nährstoffen sicher. Gleichzeitig verhindert es durch die Freisetzung von Stickstoffmonoxid die Bildung von Blutgerinnseln und das Austreten der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) durch die intakte Gefäßwand aus dem Blut ins Gewebe.

Die Verfügbarkeit von Stickstoffmonoxid im Körper stellt einen der wichtigsten Marker für die Intaktheit eines Gefäßbetts dar. Eine verminderte Verfügbarkeit von Stickstoffmonoxid ist mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. Stickstoffmonoxid verursacht durch die Aktivierung eines Eiweißstoffes (Guanylatzyklase) eine Gefäßweitstellung der Widerstandsgefäße und schützt das Blutgefäß vor der Atherosklerose – durch Signale, die die Wechselwirkung von Blutplättchen und weißen Blutkörperchen mit der Gefäßwand sowie das Wachsen und Einwandern der glatten Muskelzellen hemmen.

Ein Verlust des von der gefäßauskleidenden gebildeten Stickstoffmonoxids ermöglicht die Aktivität entzündungsfördernd wirkender Faktoren (nukleärer Faktor kappa B-NFkB). Die in weiterer Folge dadurch ermöglichte Einwanderung der größten weißen Blutkörperchen (Monozyten) und glatten Muskelzellen in die Gefäßinnenschicht (Intima) und die Bildung von Schaumzellen durch Aufnahme von Lipiden sind charakteristische Prozesse der beginnenden Atherosklerose. Eine Fehlfunktion der gefäßauskleidenden Schicht, definiert durch die beeinträchtigte, von der gefäßauskleidenden Schicht abhängige und stickstoffvermittelte Gefäßausdehnung stellt einen charakteristischen Befund in zellulären und experimentellen Modellen des Diabetes dar.

Klinischen Studien belegen, dass die stickstoffabhängige Gefäßausdehnung häufig - wenn auch nicht immer - bei Patienten mit Typ 1 und Typ 2 Diabetes eingeschränkt ist. Eine verminderte Verfügbarkeit von Stickstoff macht für die Atherosklerose empfänglich.

Verschiedenen, gehäuft bei Diabetes auftretende Stoffwechselstörungen wie ein erhöhter Blutzucker, eine Fettstoffwechselstörung (Fettsäuren, Triglyceride, LDL) und eine Insulinresistenz sind Ursache für eine vermehrte Bildung von Sauerstoffradikalen, die die Verfügbarkeit von Stickstoff vermindern und damit die Entstehung und das Fortschreiten von Atherosklerose in den Gefäßen fördern.

Abb. 1: Die für den Diabetes charakteristischen Stoffwechseldefekte sind Ursache für die Generation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die durch Aktivierung intrazellulärer Signalketten eine strukturelle und funktionelle Veränderung der Gefäßwand und dadurch die Entwicklung atherosklerotischer Läsionen auslösen.

Erhöhter Blutzucker, freie Fettsäuren und Insulinresistenz als Ursache von oxidativem Stress:

Ein erhöhter Blutzucker und freie Fettsäuren sind Ursache für das Entstehen von Sauerstoffradikalen. Durch einen komplexen, sich selbst beschleunigenden Prozess (Entkopplung der mitochondriellen Atmungskette, Aktivierung der NADPH-Oxidase) entwickelt sich im Diabetes oxidativer Stress, der zwangsläufig mit einer verminderten Verfügbarkeit von Stickstoff und einer gestörten Funktion der die Gefäße auskleidende Schicht einhergeht.

Eine vermehrte Bildung von Sauerstoffradikalen ist aber nicht nur bei fortbestehendem erhöhtem Blutzucker zu beobachten, sondern bereits als Folge wiederholt schwankender Blutzucker- und Fettsäurespiegel.

Das Konzept, dass oxidativer Stress durch erhöhte Blutzuckerspiegel und Fettsäuren vermittelt wird und zu einer Fehlfunktion der gefäßauskleidenden Schicht führt, wird durch experimentelle und klinische Beobachtungen gestützt. In diesen wurde nachgewiesen, dass durch eine Verminderung des oxidativen Stresses eine Verbesserung der Funktion der gefäßauskleidenden Schicht erreicht werden kann.

Abb. 2: Pro-atherosklerotische Wirkungen des oxidativen Stress.

Folgen des oxidativen Stresses:

Die in frühen Stadien der Atherosklerose zu beobachtende erhöhte Gefäßspannung, das gesteigerte Wachstum von glatten Muskelzellen, die die Bildung atherosklerotischer Schädigungen beschleunigende Entzündung mit der Ausschüttung bestimmter Stoffe (Chemokine -MCP-1, Zytokine - IL-1, IL-6) und die Expression von Adhäsionsmolekülen auf den Zellen der gefäßauskleidenden Schicht und auf den weißen Blutkörperchen sind als Ausdruck und Folge des oxidativen Stresses und damit der verminderten Verfügbarkeit von Stickstoff zu betrachten.

Auch die vermehrte Neigung zu Blutgerinnseln auf Grund der vermehrten Bildung und Freisetzung verschiedener Faktoren (Tissue Factor und Plasminogenaktivator-Inhibitor-1) sind Folgen des oxidativen Stresses und der verminderten Aktivität von Stickstoff. Durch die Bildung von Sauerstoffradikalen wird aber beim Diabetes nicht nur die Funktion der gefäßauskleidenden Schicht beeinträchtigt. Sauerstoffradikale beeinflussen auch die Struktur und Funktion der glatten Muskelzellen, die einerseits Vermittlerstoffe ausschütten, die zu einer Gefäßverengung führen (Endothelin, Prostanoide) und zum anderen die Umwandlung der Muskelzelle vom Typ der sich zusammenziehenden Muskelzelle zum Typ der verschiedene Stoffe ausschüttenden Muskelzelle anstoßen.

Dadurch wird die Wanderung von glatten Muskelzellen und der größten weißen Blutkörperchen (Monozyten) in die entstehende atherosklerotische Schädigung gefördert. Das Milieu innerhalb des Gefäßes fördert auch die Oxidation von LDL-Cholesterin (sogenanntes „böses“ Cholesterin), die einerseits selbst entzündungsfördernd wirkt, andererseits aber wird die Bildung von Schaumzellen (Scavenger-Rezeptor) beschleunigt. Gleichzeitig wird die Stabilität der in den Gefäßen entstehenden Plaque vermindert beziehungsweise ein Aufbrechen begünstigt.

Parallel zu diesen in der Gefäßwand ablaufenden Prozessen kommt es im Inneren der Gefäße beziehungsweise an der Gefäßoberfläche zur Aktivierung von Blutplättchen. Die durch die Aktivierung und die Anhäufung bedingte Freisetzung von Faktoren, die die Bildung von Blutgerinnseln fördern, verstärkt insgesamt das Risiko für ein Blutgerinnsel (Thrombose) und die Gefahr für ein Aufbrechen der Plaque in der Gefäßwand.

Antioxdantien:

Durch den Einsatz von sogenannten Antioxidantien wie Vitamin C und E, also Stoffen, die Sauerstoffradikale abfangen, können einzelne Prozesse im dem komplexen Netzwerk der Entstehung von Atherosklerose verhindert werden. Die Wirkung der Antioxidantien gegen die Entstehung von Atherosklerose wird durch epidemiologische Studien gestützt, ist aber bisher durch Präventions- bzw. Interventionsstudien nicht ausreichend belegt.

Klinisch belegt ist eine Hemmung des Fortschreitens der Atherosklerose durch eine Hemmung des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE-Inhibitoren) oder durch Blockade des Angiotensin-II-Rezptors-1.

Prof. Dr. rer. nat. Peter Rösen, Deutsches Diabetes-Forschungsinstitut Düsseldorf

Quelle: Vortrag auf der Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) vom 19.- 22.04 in Hannover