Neue Medikamente kopieren Wirkung von Hormonen aus dem Darm

(11.08.2004) Schon lange ist bekannt, dass bestimmte Darmhormone die Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse stimulieren können. Bereits um 1900 wurden erste Versuche unternommen, Darmextrakte als Medikament zur Blutzuckersenkung einzusetzen. Erst seit den 1980er Jahren ist aber das Darmhormon Glucagon-like-Peptide-1 bekannt. Es hat vielfältige Wirkungen.

So regt es die Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse an, aber nur, solange die Blutzucker normal oder erhöht sind. Deshalb ist es auch bei einer „Überdosierung“ nicht in der Lage, Unterzuckerungen auszulösen: Ein blutzuckererhöhendes “Gegenspielerhormon“ des Insulins, das Glucagon, wird in seiner Freisetzung unterdrückt. Die Magenentleerung verzögert sich unter dem Einfluss von GLP-1, so dass Nährstoffe langsamer in den Blutkreislauf einströmen und damit auch die Blutzuckeranstiege nach einer Mahlzeit geringer ausfallen. Durch direkte Einwirkung auf Zentren im Gehirn vermag GLP-1 Sättigungsgefühl zu vermehren und Appetit zu verringern.

Bei längerfristiger Gabe nehmen Tiere und Menschen unter dem Einfluss von GLP-1 einige Kilogramm Gewicht ab. In Tierexperimenten beginnt die Bauspeicheldrüse unter dem Einfluss von GLP-1 mehr Insulin zu bilden und die Anzahl der Insulin-produzierenden Zellen in den so genannten Langerhans’schen Inseln vermehrt sich. Alle diese Wirkungen fügen sich zu einem antidiabetischen Effekt zusammen.

Leider wird GLP-1 selbst im Blutkreislauf sehr rasch abgebaut, bzw. über die Nieren entfernt (eliminiert). Deshalb ist das natürliche Hormon nur als Dauerinfusion direkt in den Blutkreislauf wirksam. Einige pharmazeutische Firmen haben sich aber bemüht, das GLP-1-Molekül so zu verändern, dass eine längere Wirkdauer erzielt werden kann. Solche Bemühungen zeigen jetzt erste Erfolge.

Kurz vor einer klinischen Anwendung steht Exenatide, ein zufällig dem GLP-1 sehr ähnliches Hormon aus dem Speichel einer amerikanischen Echsenart, dem Gilamonster. Dieses Hormon bindet an den gleichen Rezeptor, der auch die Wirkungen von GLP-1 auslöst und vermittelt und besitzt zufälligerweise eine längere Wirkdauer. Untersuchungen, bei denen Patienten mit Typ 2 (Alters-)Diabetes zweimal täglich Exenatide unter die Haut gespritzt haben, zeigen eine anhaltende Blutzuckersenkung und einen Gewichtsverlust.

Andere, dem Exenatide verwandte Medikamente in Entwicklung sind z.B. Liraglutide. Auch dieses Medikament vermag bei Anwendung über mehrere Wochen den Blutzucker deutlich zu senken. Auch in diesem Falle reduziert sich das Körpergewicht der behandelten Patienten um einige Kilogramm. Dies ist ein mit Absicht verändertes GLP-1-Molekül, das durch einen Trick an Bluteiweiß gebunden werden kann. Dadurch wirkt es mit verlängerter Wirkdauer und muss wahrscheinlich nur einmal täglich unter die Haut injiziert werden.

Weitere GLP-1-Abkömmlinge mit ähnlichen Verzögerungsprinzipien sind in früheren Stadien der Entwicklung. Im Jahr 2004 ist es abzusehen, dass uns in Kürze (in den USA möglicherweise 2005, in Europa vermutlich zwei Jahre später) Medikamente einer völlig neuen Wirkklasse zur Verfügung stehen werden, die sich vom Darmhormon GLP-1 ableiten lassen. Diese so genannten Inkretin-Mimetika unterscheiden sich von den jetzt verfügbaren Medikamenten dadurch, dass sie einen komplexen Wirkmechanismus haben und damit auf vielfältige Weise den Blutzucker senken.

Im Gegensatz zu allen bekannten Medikamenten, die die Insulinfreisetzung fördern, ist der Einsatz dieser neuen Wirkstoffklasse aber durch eine moderate Gewichtsreduktion charakterisiert. Untersuchungen mit dem natürlichen Darmhormon GLP-1 haben gezeigt, dass fast alle Patienten mit Typ 2 Diabetes mit einer deutlichen Blutzuckersenkung bis hin zur völligen Normalisierung reagieren können, so dass in dieser neuen Wirkstoffgruppe ein enormes Potenzial steckt, viele der heutigen Therapieprobleme in der Behandlung eines Typ 2 Diabetes in Zukunft besser „in den Griff zu bekommen“.

Prof. Dr. med. Michael Nauck, Bad Lauterberg zur 39. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) im Mai 2004 in Hannover