Effekt von Erythropoetin auf die durch Diabetes bedingte gestörte Wundheilung

(15.12.2004) Der Prozess der Wundheilung, in dessen Zentrum Zellen, Vermittlerstoffe und Wachstumsfaktoren stehen, ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Eine gestörte Wundheilung kann als Konsequenz einer Stoffwechselstörung, wie zum Beispiel bei einem Diabetes, auftreten. Eine entscheidende Rolle bei Menschen mit Diabetes scheint eine gestörte Neubildung von Blutgefäßen zu spielen.

Erythropoetin ist ein körpereigener Botenstoff, der fast ausschließlich in der Niere gebildet wird und die Bildung der roten Blutkörperchen im Knochenmark anregt. Bekannt geworden ist Erythropoetin als Dopingmittel „Epo“, das aufgrund der genannten Wirkung die Leistungsfähigkeit steigert. Weiterhin ist bekannt, dass Erythropoetin die Zellteilung, –differenzierung und –aktivierung von gefäßauskleidenden Zellen (Endothelzellen) und Herzmuskelzellen anregt. Neuere Studien weisen nun darauf hin, dass Erythropoetin auch die Wundheilung beschleunigt.

Um mögliche Effekte von Erythropoetin auf den Wundheilungsprozess zu charakterisieren, ist es sinnvoll, dies an einem Mausmodell zu untersuchen. Mäuse mit Diabetes, in denen die Wundheilung deutlich gegenüber den Geschwistern ohne Diabetes verzögert ist, dienen dabei als geeignetes Untersuchungsobjekt.

Kürzlich wurden nun Untersuchungsergebnisse einer italienischen Studie an Mäusen mit Diabetes mit Störungen im Wundheilungsprozess veröffentlicht, die den Effekt von gentechnisch hergestelltem menschlichen Erythropoetin auf durch Diabetes verursachte Heilungsdefekte untersuchten. Die Mäuse erhielten für zwölf Tage je 400 Einheiten pro Kilogramm Körpergewicht Erythropoetin unter die Haut. Mäuse, denen nur das Lösungsmittel von Erythropoetin gespritzt wurde, dienten als Kontrolle. Behandelt wurden zum einen Mäuse, die genetisch vorbestimmt waren, einen Diabetes zu entwickeln und zum anderen deren Geschwister ohne Diabetes. Um den Effekt von Erythropoetin auf den Wundheilungsprozess zu untersuchen, wurde ein vier Zentimeter langer Schnitt in die Haut gebracht und anschließend an drei Zeitpunkten (3, 6, und 12 Tage nach Hauteinschnitt) der Heilungszustand der Wunde untersucht.

Folgende Ergebnisse wurden erzielt:

1. Die Ergebnisse der Untersuchungen auf Gewebeschnitten der Haut, auf denen die Veränderung der Struktur im Wundbereich untersucht wurde, zeigten einen sehr deutlichen positiven Effekt der Erythropoetin-Behandlung auf den Wundheilungsprozess bei den Mäusen mit Diabetes im Vergleich zu ihren unbehandelten Geschwistern. Die mikroskopische Beurteilung von Gewebeschnitten zeigte, dass die Wundheilung in Mäusen ohne Diabetes nach 12 Tagen abgeschlossen ist, die Wunde komplett geschlossen ist, sich die verschiedenen Hautschichten regeneriert und Blutgefäße neugebildet haben, wohingegen bei Mäusen mit Diabetes der Wundheilungsprozess nach 12 Tagen noch andauert. Die Behandlung mit Erythropoetin führte bei Mäusen mit Diabetes zu einer sehr deutlichen Heilungsverbesserung, wobei die Neubildung von Gefäßen und die Rückbildung des Hautgewebes mit den Kontrollmäusen ohne Diabetes vergleichbar waren.
2. Zur weiteren Aufklärung des molekularen Mechanismus des Heilungsprozesses wurde die Bildung des zur Gefäßneubildung führenden Wachstumsfaktors VEGF (vascular endothelial growth factor) in gefäßauskleidenden Zellen und die Bildung des Zelloberflächenmarkers CD31 (charakteristisch für neugebildete Gefäße) untersucht.

Bei Mäusen ohne Diabetes zeigte sich nach einer Gewebeverletzung eine erhöhte Bildung des Wachstumsfaktors und des Oberflächenmarkers als Zeichen einer gesteigerten Bildung neuer Gefäße, wohingegen bei Mäusen mit Diabetes nach der Hautverletzung weder der Wachstumsfaktor noch der Oberflächenmarker verstärkt nachgewiesen wurde. Die Behandlung mit Erythropoetin dagegen führte zu einem signifikanten Anstieg der Bildung des Wachstumsfaktors und des Zelloberflächenmarkers in Mäusen mit Diabetes im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen. Der signifikante Effekt wurde sowohl auf der Ebene der Genexpression als auch auf der Ebene der Proteinbildung der beiden Strukturen nachgewiesen.

Die Studie an den heilungsgestörten Mäusen mit Diabetes zeigt, dass Erythropoetin die durch Diabetes verursachte Wundheilungsstörung erfolgreich verbesserte.

Wie lässt sich diese Wirkung des blutbildenden Faktors Erythropoetin auf die Zellen, die zur Gefäßneubildung und zur Schließung der Wunde führen, erklären?
Es wird angenommen, dass sich blutbildende und gefäßauskleidende Zellen aus der gleichen Vorläuferzelle entwickeln, da sie unter anderem gleiche Oberflächenbestandteile (CD31) besitzen. Weiterhin weist das Zusammenspiel von Erythropoetin und dem gefäßbildenden Wachstumsfaktor VEGF und die Fähigkeit von Erythropoetin, die Teilung von gefäßauskleidenden Zellen anzuregen, darauf hin, dass Erythropoetin eine wichtige Rolle im komplexen Mechanismus der Wundheilung spielt.

Die unterschiedliche Bildung des Wachstumsfaktors VEGF scheint hierbei eine besondere Rolle im Wundheilungsprozess zu spielen, wobei bei heilungsgestörten Mäusen mit Diabetes im Vergleich zu den Kontrollen eine erniedrigte Bildung des Wachstumsfaktors nachzuweisen war, die durch die Behandlung mit Erythropoetin signifikant erhöht wurde.

Weiterhin wird diskutiert, dass die gestörte Wundheilung beim Diabetes von verschiedenen Faktoren wie zum Beispiel von hohen Blutzuckerspiegeln und kurzzeitigen lokalen Blutunterversorgungen verursacht werden können. Lokale Blutunterversorgungen führen zu einer verstärkten Bildung von hoch reaktiven Sauerstoffmolekülen (reactive oxygen species). Diese hoch reaktiven Moleküle beeinflussen normale Wunden negativ, indem sie bestimmte Hautzellen (Keratinozyten) und gefäßauskleidende Zellen angreifen und die Produktion und Freisetzung des wichtigen Wachstumsfaktors VEGF erniedrigen mit der Folge einer gestörten Wundheilung.

Die Untersuchungen an Tiermodellen sind wichtig und relevant, um den Mechanismus einer gestörten beziehungsweise verzögerten Wundheilung, der zur Entwicklung von durch Diabetes verursachten Wunden führt, aufzuklären und so einen möglichen Einsatz von Erythropoetin bei Diabetikern mit Wundheilungsstörungen in Betracht zu ziehen.

Dr. Patricia Schott-Ohly, Prof. Dr. med. Werner Scherbaum, Deutsches Diabetes-Zentrum an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Quellen:
• Galeano M et al. Recombinant human erythropoietin stimulates angiogenesis and
wound healing in the genetically diabetic mouse Diabetes 53: 2509-2517, 2004
• Buemi M et al. Recombinant human erythropoietin (rHuEPO): more than just the correction of uremic anemia Journal of Nephrology 15: 97-103, 2002