Sind Insulinsensitizer (Thiazolidindione) der zweiten Generation auch leberschädigend?
(11.12.2002) Mit der Gruppe der sogenannten Insulinsensitizer (Thiazolidindione) sind hochpotente Medikamente entwickelt worden. Sie verbessern die Sensibilität der Körperzellen auf Insulin (Verbesserung der Insulinsensitivität). Hierdurch kommt es zu einer Verbesserung der Insulinresistenz, d.h. der verminderten Empfindlichkeit des Gewebes gegenüber dem Hormon Insulin. Außerdem wird so der Zuckerstoffwechsel von Typ 2 Diabetikern positiv beeinflusst.
Troglitazon, die I. Genreration der Thiazolidindione, war in den USA und in Japan zugelassen und musste 1997 wegen einiger Fälle von schweren Leberschädigungen (Hepatotoxizität) vom Markt genommen werden. Es war bislang unklar, ob dies ein Substanzeffekt von Troglitazon ist oder ob die Lebertoxizität für die ganze Klasse der Thiazolidindione zutrifft. Der II. Generation (Rosiglitazon und Pioglitazon) konnte bisher keine leberschädigende Wirkung nachgewiesen werden. In einer größeren Studie wurde jetzt das Präparat Rosiglitazon (®Avandia) speziell untersucht. Dieses Thiazolidindion der II. Generation ist in Deutschland seit Juli 2000 in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder mit dem Biguanid Metformin verfügbar.
In der Analyse von Studien mit fast 7000 Typ 2 Diabetikern aus Amerika und Europa wurden die erhobenen Leberenzymwerte bei Rosiglitazon als alleiniges Diabetes-Medikament oder in Kombination mit anderen Diabetes-Medikamenten ausgewertet. Daten zum Studienaufbau und zu den Ergebnissen finden Sie im Anhang.
Die Autoren folgern aus Ihren Ergebnissen, dass es sich bei der leberschädigenden Wirkung (Hepatotoxizität) von Troglitazon nicht um einen Effekt der ganzen Medikamentenklasse der Thiazolidindione handele. Dies Wirkung müsse folglich auch nicht bei den weiteren Thiazolidindionen auftreten. Diese Annahme ist nicht unumstritten.
Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft hat im Juli 2001 im Deutschen Ärzteblatt einige Fallberichte über Leberfunktionseinschränkungen und Leberversagen im Zusammenhang mit der Einnahme von Rosiglitazon zusammengetragen. In diesem Zusammenhang hat die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft wie die U.S.amerikanische Zulassungsbehörde für Medikamente (ADA) empfohlen, vor und regelmäßig während einer Behandlung mit Rosiglitazon die Leberenzyme zu kontrollieren.
Als Wert, der die Leberfunktion anzeigt, wurde der GPT-Wert genommen. Bei einem auf mehr als das 2,5-fache der Obergrenze des Normalbereiches erhöhten Ausgangs-GPT-Wert oder bei jedem anderen Anzeichen einer Lebererkrankung sei die Therapie mit Rosiglitazon nicht angezeigt. Auch der Hersteller weist auf die Notwendigkeit regelmäßiger Prüfungen der Leberenzyme während der Behandlung mit Rosiglitazon bei Verdacht auf Leberfunktionsstörungen hin.
Aufgrund dieser und weiterer Einzelfallberichte muss die Folgerung der Autoren, Rosiglitazon sei nicht ursächlich mit einem gesteigerten Risiko einer leberschädigenden Wirkung (Hepatotoxizität) verbunden, trotz der großen Datenmenge eingeschränkt werden. Eine Toxizität (Giftigkeit) der ganzen Substanzklasse der Thiazolidindione kann noch nicht endgültig ausgeräumt werden.
Anhang:
6822 Typ 2 Diabetiker im Alter zwischen 30 und 80 Jahren hatten an den doppelblinden kontrollierten Studien, offenen sowie Langzeit-Studien der Phase 2 und Phase 3 teilgenommen. Der mittlere HbA1c-Wert betrug 8,5-9,0%; 5006 Teilnehmer erhielten Rosiglitazon, 574 Placebo und 1242 Metformin, Sulfonylharnstoffe oder Insulin. Als Zeichen für eine Leberschädigung traten mehr als dreifach über der Norm liegende GPT-Werte bei insgesamt 16 Personen (0,2%) auf; das waren 0,32% bei Rosiglitazon-Monotherapie (0,29 Fälle pro 1000 Personenjahre), 0,17% bei Placebotherapie (0,59 Fälle pro 1000 Personenjahre) und bei 0,40% mit Sulfonylharnstoff-, Metformin- oder Insulintherapie (0,64 Fälle pro 1000 Personenjahre). In 3-4% der Fälle traten zwar Steigerungen der anfänglich normalen GPT-Werte auf eine Höhe bis zu 3fach über der Norm ein, die Unterschiede zur Placebogruppe waren aber nicht bedeutend, so dass kein Beweis für ein Risiko einer Leberschädigung durch Rosiglitazon gefunden wurde.
Dr. med. Melanie Stapperfend, Prof. Dr. med. Werner Scherbaum; Deutsches Diabetes-Forschungsinstitut Düsseldorf
Quellen:
-Lebovitz HE et al: Evaluation of Liver Function in Type 2 Diabetic Patients During Clinical Trials Evidence that rosiglitazone does not cause hepatic dysfunction. Diabetes Care 25(2002):815-21
-Deutsches Ärzteblatt 98, Heft 30 vom 27.07.01, Seite A-1987 |
