Pankreastransplantation, Inselzell-, Stammzell- und Gentherapie:

Stand und Perspektiven

(05.07.2002) Neues von der 37. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) im Mai 2002 in Dresden

Gewebe einer gesunden
Bauchspeicheldrüse

Trotz einer Vielzahl von Insulinen und deren galenische Präparationen, sowie der Entwicklung und dem Einsatz von kurz- und langwirkenden Insulin-Analoga und der Bereitstellung zuverlässiger Insulinapplikationssysteme ist die Insulinbehandlung nach wie vor eine sehr komplexe und für viele Betroffene komplizierte Behandlung. Hinzu kommt, dass eine optimale Insulintherapie eine regelmäßige und täglich mehrfache Blutglukose-Selbstkontrolle mit Adaptation der Insulintherapie notwendig machen und trotzdem bei den meisten Patienten der optimale therapeutische Zielbereich nicht erreicht wird.

Dies ist essentiell, da die Entwicklung diabetesspezifischer und diabetesassozierter Sekundärfolgen eng mit der Güte der Stoffwechseleinstellung korreliert ist. Solange kein "closed-loop" System der Insulinbehandlung (kontinuierliche Blutglucosemessung gekoppelt an eine computergestütztes Insulin-Dosisfindungssystem und an eine Insulinpumpe (extern oder implantiert) existiert, wird auch der gut geschulte hochmotivierte Patient mit intensivierter Insulintherapie selten eine dauerhafte Normoglykämie erreichen. Die einzige Möglichkeit einer Langzeit-Glucosenormalisierung ist derzeit die Transplantation von insulinproduzierendem Gewebe bei der nicht nur die insulinsezernierende Zelle, sondern auch der in der Beta-Zelle gelegene Glucosemessfühler transplantiert wird.

Die Einjahrestransplantat-Überlebensrate der Bauchspeicheldrüse beträgt derzeit 80-90%, das Fünf-Jahresüberleben 45-50%. Die Vorteile der Pankreastransplantation (bis jetzt wurden ca. 17.000 Pankreastransplantationen weltweit durchgeführt) als erfolgreiche, relativ einfache und kostengünstige Therapieform, werden belastet durch potentielle Gefahren, wie relativ großer chirurgischer Eingriff mit der Möglichkeit von perioperativen Komplikationen und einer chronischen Immunsuppression. In mehreren prospektiven Analysen konnte nachgewiesen werden, dass die Doppeltransplantation von Niere und Pankreas bei terminal niereninsuffizienten Typ 1 Diabetikern zu einer signifikanten Reduktion der langfristigen Morbidität und Mortalität führt und dass die Doppeltransplantation der alleinigen Nierentransplantation bei diesen Patienten deutlich überlegen ist. Hinzu kommt eine wesentliche Verbesserung der Lebensqualität. Somit sollte prinzipiell bei Typ 1 Diabetikern mit terminaler Niereninsuffizienz eine Simultantransplantation von Niere und Pankreas durchgeführt werden, es sei denn es bestehen eindeutige Kontraindikationen für dieses Vorgehen.

Die Inseltransplantation ist zur Verminderung perioperativen Gefahren (s.o.) eine attraktive Alternative. Nachdem gezeigt werden konnte, dass eine autologe Inseltransplantation über Jahre funktionieren kann, wurde in den letzten Jahrzehnten intensiv an der allogenen Inselimplantation gearbeitet. Mit der Optimierung der Inselisolierung, der Implantation größerer Mengen von funktionierenden Inseln und der Einführung neuer immunsuppressiver Protokolle (Anti-IL-2 Rezeptor- Antikörper, Sirolimus und Tacrolimus ohne Glucocorticoide) kam es zu einem erfolgversprechendem Durchbruch in der Inseltransplantation.
Während bisher das Einjahresüberleben mit Insulinfreiheit nach dem International Islet Transplant Registry maximal 14 % betrug, scheint die Überlebensrate bei der neuen Serie von Inseltransplantationen (bisher monozentrisch in Edmonton Canada) deutlich günstiger zu sein ( von 12 Inselempfängern hatten 9 Patienten ein optimal funktionierendes Transplant; mittleres Follow-up 10 Monate). Dazu muss kritisch angemerkt werden, dass pro Patient bis zu 4 Pankreata konsekutiv transplantiert werden mußten um Insulinfreiheit zu erzielen. Ob sich diese partiellen Erfolge auch in einer multizentrischen klinischen Studie reproduzieren lassen und ob längerfristige Erfolge zu beobachten sind, werden die kommenden Jahre zeigen.

Es existieren jedoch einige Barrieren für den großen Einsatz der Inseltransplantation bei der Therapie des Typ 1 Diabetes: der diabetogene Effekt einiger Immunsuppressiva, unzureichende Verhinderung einer allogenen Abstoßung, der onkogene Effekt einer chronischen Immunsuppression und die unzureichende Verfügbarkeit einer genügend großen Anzahl von Inseln. Daher wird nach neuen Quellen für insulin-produzierende Zellen gesucht. Artefizielle beta-Zellen, die das humane Insulin-Gen exprimieren, wie genmanipulierte Tumor-Zellen oder transformierte Zelllinie, haben eine Reihe potentieller Gefahren und Limitationen.
Daher ist die Fokussierung auf Stammzellen sicher der erfolgversprechendere Weg. Entweder sind dies embryonale oder pluripotente adulte Stammzellen aus dem Knochenmark, der Muskulatur oder intestinalen Epithelien , sowie besonders attraktiv direkte Beta-Zell-Progenitoren wie ductale Zellen des Pankreasgangsystems. In der Zwischenzeit ist es gelungen embryonale Stammzellen zu insulin-sezerernierenden Zellen zu differenzieren. Diese Zellen gruppieren sich zu pankreatischen Inseln mit vergleichbarer morphologischer Struktur und Funktionalität, die in der Lage sind in diabetischen Mäusen den Diabetes zu kontrollieren und langfristig zu beseitigen. Auch adulte pankreatische ductale Epithelien konnten tierexperimentell in funktionierende alpha-, beta- und delta-Zellen differenziert werden. Diese in vitro generierten Inseln führten in diabetischen Mäusen zur Normoglykämie.

Neben diesen vielversprechenden experimentellen Ansätzen zur Behandlung des Typ 1 und Typ 2 Diabetes, treten die Bemühungen einer Xenotransplantation von fetalen, neonatalen oder adulten Inseln (z.B. vom Schwein oder transgene Schweine) mit und ohne Immunbarriere zunehmend an Bedeutung zurück.

Eine Gentherapie , z.B. durch Transfer des humanen Insulin-Gens in die quergestreifte Muskulatur, in Leberzellen, zirkulirenden Blutzellen, etc. ist derzeit Gegenstand intensiver Forschung. Wenn dies experimentell möglich und therapeutisch anwendbar sein wird und für die Produktion und kontrollierte Freisetzung von Proteinen eine wichtige Rolle spielen könnte, so muss wie oben ausgeführt die insulinproduzierende Zelle auch als Glucostat fungieren und den "Traubenzuckerinessfühler" adäquat exprimieren. Diese Doppelfunktion wird ein Beta-Zell Präkursor wahrscheinlich einfacher und sicherer erfüllen.

Zusammenfassung:
Die nächsten Jahre werden in der Diabetologie sehr spannend und für die Betroffenen besteht berechtigte Hoffnung einer Heilung (Typ 1 Diabetes) oder einer Optimierung der Therapie (Typ 2 Diabetes) und damit der Verhinderung schwerwiegender diabetischer Sekundärkomplikationen und einem unbelasteterem Leben als bisher.

Prof. Dr. med. Rüdiger Landgraf, Diabeteszentrum Medizinische Klinik Innenstadt München;
Mitglied des Fachbeirats von www.diabetes-deutschland.de;
Presseinformation zur 37. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) in Dresden.