HNF4alpha spielt eine wesentliche Rolle bei der Insulinfreisetzung

(24.07.2006) MODY (Maturity Onset Diabetes in the Young) ist eine Sonderform des Diabetes mellitus und bezeichnet einen Typ 2 Diabetes, der bereits bei Jugendlichen auftritt. Circa 2-5 % aller Diabetiker entwickeln einen MODY Diabetes. Ende der 90er Jahre berichtete Yamagata und Kollegen in der renommierten Zeitschrift Nature darüber, dass eine Mutation des Gens, welches die Information für HNF4alpha trägt, eine bestimmte Form von MODY (MODY1) hervorrufen kann. Die Rolle von HNF4alpha (hepatocyte nuclear factor 4 alpha) in den Insulin-produzierenden pankreatischen Betazellen ist jedoch noch nicht ganz klar.

In der Bauchspeicheldrüse liegen
die insulinproduzierenden
Betazellen in den
sogenannten Inseln
Foto: DDZ

Zur weiteren Aufklärung wurde kürzlich in einer gemeinsamen Studie japanischer und amerikanischer Wissenschaftlern bei Mäusen spezifisch das HNF4alpha-Gen in Betazellen ausgeschaltet. Bei diesen sogenannten HNF4alpha-Knockout-Mäusen wurde eine Störung der Glukose-stimulierten Insulinfreisetzung festgestellt, ein für den humanen MODY1 Verlauf typisches Merkmal.

HNF-4alpha ist ein Transkriptionsfaktor, der in pankreatischen Inseln, der Leber, der Niere und im Darm gebildet wird. In der Leber reguliert dieses Eiweiß bestimmte Gene, die zur Bildung von speziellen Eiweißen für den Glukosetransport und den Glukosestoffwechsel führen. Welche Rolle HNF-4alpha in den Insulin-produzierenden Betazellen spielt, blieb bisher noch ungeklärt.

Klinischen Studien von Ende der 90er Jahre zufolge nahm man an, dass die Hauptursache für MODY1 nicht in einer Fehlfunktion der Leber liegt, sondern eher durch eine Störung der durch Glukose stimulierten Insulinfreisetzung aus den Betazellen hervorgerufen wird. Auch zeigte sich, dass Veränderungen im HNF4alpha-Gen nicht nur zu MODY führen können, sondern Variationen im dieses Gens auch mit der genetischen Prädisposition für einen „normalen“ Typ 2 Diabetes in Zusammenhang steht.
Kurz gesagt: HNF4alpha spielt für die Aufrechterhaltung eines normalen Glukosestoffwechsels in Betazellen eine wesentliche Rolle.

Um die Rolle von HNF4alpha in pankreatischen Betazellen zu untersuchen, wurde das HNF4alpha-Gen spezifisch in Betazellen ausgeschaltet. Die folgenden wesentlichen Befunde wurden bei den HNF4alpha Knockout-Mäusen im Vergleich zu nicht genmanipulierten Kontrollmäusen erhoben:

1. In einem Glukosetoleranztest zeigten die HNF-4 alpha knock out Mäuse eine Glukoseintoleranz und eine gestörte Glukose-stimulierte Insulinfreisetzung, im Vergleich zu den nicht-genmanipulierten Kontrollmäusen.
2. Molekularbiologische Untersuchungen der pankreatischen Inseln ergaben, dass der Verlust des HNF4alpha-Gens keine Auswirkungen auf die Bildung Betazell-spezifischer Eiweiße, wie zum Beispiel den Glukosetransporter 2 und die Glukokinase hatte, die bei der Insulinabgabe aus den Betazellen eine wesentliche Rolle spielen.
3. Die Messung der Stromdichte an der Zellmembran der Betazellen ergab, dass die Aktivität des Kalium-Kanals in den HNF4alpha-Knockout-Mäusen signifikant (p < 0,05) erhöht war im Vergleich zu den nicht genmanipulierten Kontrollmäusen.

Die Ergebnisse deuten daraufhin, dass in den Betazellen der HNF4alpha-Knockout-Mäuse die Kaliumkanäle nicht funktionstüchtig sind. Da der Kaliumkanal eine wesentliche Rolle bei der korrekten Insulinfreisetzung aus Betazellen einnimmt, ist möglicherweise die veränderte Kaliumkanalaktivität für die gestörte Insulinfreisetzung in den HNF4alpha-Knockout-Mäusen verantwortlich.

Detaillierte Studien der HNF4alpha-Knockout-Mäuse können möglicherweise zu einem besseren Verständnis über die Zielgene von HNF4alpha in pankreatischen Betazellen beitragen und zur weiteren Klärung der molekularen Grundlage von MODY und Typ 2 Diabetes sowie zu neuen Therapieansätzen führen.

Dr. Patricia Schott-Ohly, freie Mitarbeiterin der Deutschen Diabetes-Klinik des Deutschen Diabetes-Zentrums an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung

Quelle: Miura A, Yamagata K, Kakei M et al. Hepatocyte nuclear factor-4a is essential for glucose-stimulated insulin secretion by pancreatic ß-cells. J Biol Chem 281: 5246-5257, 2006