Prävention (Vorbeugung) des Typ 1 Diabetes
Das Bekanntwerden des Typ 1 Diabetes mit vermehrtem Durstgefühl, Gewichtsabnahme und erhöhten Blutzuckerwerten ist der Endpunkt einer Entzündung und Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse durch das körpereigene Immunsystem. Bereits in der 'prädiabetischen' Phase, d.h. viele Jahre vor Ausbruch der Krankheit, kommt es im Blut der Betroffenen zum Auftreten von körpereigenen Antikörpern gegen die Inselzellen der eigenen Bauchspeicheldrüse.
Das Bekanntwerden des Typ 1 Diabetes mit vermehrtem Durstgefühl, Gewichtsabnahme und erhöhten Blutzuckerwerten ist der Endpunkt einer Entzündung und Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse durch das körpereigene Immunsystem. Bereits in der 'prädiabetischen' Phase, d.h. viele Jahre vor Ausbruch der Krankheit, kommt es im Blut der Betroffenen zum Auftreten von körpereigenen Antikörpern gegen die Inselzellen der eigenen Bauchspeicheldrüse. Dies führt zu einem kontinuierlichen Verlust der Insulinausscheidung der Inselzellen. Ziel der Diabetesprävention ist es, die Zerstörung der Inselzellen der Bauchspeicheldrüse durch das körpereigene Immunsystem zum Stillstand zu bringen, beziehungsweise sogar bereits diese Vorphase zu verhindern. Drei verschiedene Prinzipien der Prävention des Typ 1 Diabetes werden unterschieden, die zu verschiedenen Zeitpunkten der Krankheitsentstehung eingreifen.
Tertiärprävention
Bei der Tertiärprävention versucht man, bei Personen mit bereits bekannt gewordenem Typ 1 Diabetes die Schwere des Krankheitsverlaufs, die Menge der Insulinausschüttung der Bauchspeicheldrüse und die Güte der Stoffwechseleinstellung positiv zu beeinflussen. Es gibt eine Reihe von Ergebnissen, die darauf hinweisen, dass durch einen Erhalt der Insulineigenproduktion nicht nur die Stoffwechselkontrolle wesentlich verbessert, sondern auch Spätkomplikationen verhindert werden können (Wahren J, Johansson BL. Horm Metab Res 30:A2-5, 1998; DCCT). Möglicherweise spielt hier auch das C-Peptid selbst, das im Körper vom Insulin abgespalten wird, eine schützende Rolle (Ido Y et al, Science 277:563, 1997).
Sekundärprävention
Bei einer Sekundärprävention werden Personen behandelt, die noch nicht an Diabetes erkrankt sind, aber im Blut bereits körpereigene Antikörper gegen die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse aufweisen. Diese Antikörper treten als Ausdruck der durch das körpereigene Immunsystem hervorgerufenen Entzündung der Inselzellen der Bauchspeicheldrüse auf. Das Ziel einer Sekundärprävention ist, das Neuauftreten des Typ 1 Diabetes zu verhindern.
Primärprävention
Primärpräventive Strategien greifen bereits vor dem Auftreten von Krankheitsmarkern oder Markern des Immunsystems (z.B. Antikörpern) ein. Sie wollen verhindern, dass überhaupt ein Zerstörungsprozess der Betazellen der Bauchspeicheldrüse durch das Immunsystem beginnt.
Studien zur Tertiärprävention weltweit
Der erste Nachweis eines erfolgreichen Eingriffs in das Immunsystem des Menschen konnte vor vielen Jahren mit einer Substanz, die das Immunsystem unterdrückt (Cyclosporin A) erreicht werden. Innerhalb der ersten 12 Behandlungsmonate wurde der Insulinbedarf bei Patienten mit gerade bekannt gewordenem Typ 1 Diabetes verringert, bzw. die Ausschüttung des C-Peptids (wird im Körper vom Insulin abgespalten) und demnach die Insulineigenproduktion verbessert. Wegen der unerwünschten Nebenwirkungen - insbesondere der giftigen Wirkungen auf die Nieren (Nephrotoxizität) - hat das Medikament aber keinen Platz in der Standardtherapie des Typ 1 Diabetes gefunden.Auch andere weniger giftige Therapien, wie z.B. die Gabe von Insulin in Tablettenform (5mg Insulin täglich über einen Zeitraum von einem Jahr) wurden bei Bekanntwerden des Diabetes erprobt. Dies hatte zum Ziel, das Immunsystem gegenüber den körpereigenen Betazellen wieder tolerant zu machen, war jedoch ohne wesentlichen Nutzen.Vielversprechend sind erste Ergebnisse mit einem humanisierten Mäuseantikörper (OKT3). Dieses Medikament ist aus der Transplantationsmedizin bekannt und wird nun bei Patienten mit gerade bekannt gewordenem Typ 1 Diabetes in Europa und den USA getestet.
Studien zur Sekundärprävention weltweit
Im Bereich der Sekundärprävention wurden weltweit vor allem zwei Studien durchgeführt, die hohe Teilnehmerzahlen aufweisen und damit zu aussagekräftigen Ergebnissen führen: die Europäisch-Kanadische Nikotinamid Interventionsstudie (ENDIT) und die Amerikanische Insulinprophylaxe-Studie (DPT-1).
Die Studie ENDIT (doppel-blind, Placebo-kontrolliert) behandelt erstgradige Verwandte (Eltern, Geschwister, Kinder) von Patienten mit Typ 1 Diabetes mit positiven Inselzell-Antikörpern (ICA) im Alter zwischen 5 und 40 Jahren. Als Therapeutikum wird Nikotinamid verabreicht, das die ß-Zellen schützen soll und möglicherweise die Zerstörung der Inselzellen durch das Immunsystem verhindert. Die Rekrutierung der Teilnehmer für ENDIT ist abgeschlossen. Ergebnisse werden im Jahre 2003 erwartet. Einschränkend ist für die Behandlung mit Nikotinamid zu sagen, dass die deutsche DENIS-Studie wegen fehlenden Erfolges abgebrochen wurde. In dieser Studie wurde Nicotinamid bei Geschwistern von Personen mit Typ 1 Diabetes im Alter von 3-12 Jahren, bei denen Inselzell-Antikörper (ICA) nachgewiesen wurden, eingesetzt.
Die Studie DPT-1 (Diabetes Prävention Trial) zur Verhinderung eines Diabetes durch Insulin (Insulinprophylaxe) besteht aus zwei Behandlungsarmen. Einem Teil der Teilnehmer wird Insulin als Tablette gegeben (oraler Behandlungsarm; offen kontrolliert) und einem anderen Teil in einer anderen Form (parenteraler = subkutaner Behandlungsarm; doppelblind Placebo-kontrolliert). Die Wirkung der Insulinbehandlung soll durch Effekte, die das Immunsystem verändern (Toleranzinduktion und Aktivierung regulatorischer T-Zellen) sowie durch eine "Ruhigstellung" der insulinproduzierenden Zellen vermittelt werden. In den parenteralen Arm (mit subkutaner Verabreichung des Insulins) wurden Verwandte von Patienten mit Typ 1 Diabetes, bei denen Inselzell-Antikörper (ICA) nachgewiesen wurden und die ein berechnetes Diabetesrisiko von mehr als 50% innerhalb von 5 Jahren haben, eingeschlossen. Der Studienarm mit parenteraler Insulingabe wurde Mitte 2001 beendet. Leider konnte durch die prophylaktische subkutane Insulingabe kein positiver Effekt bezüglich der Diabetesinzidenz erzielt werden. Personen mit subkutaner Insulingabe und mit Placebogabe entwickelten in gleicher Frequenz einen manifesten Typ 1 Diabetes. In den oralen Arm werden Verwandte von Patienten mit Typ 1 Diabetes, bei denen positive Inselzell-Antikörpern (ICA) nachgewiesen wurden und die ein berechnetes Diabetesrisiko von 25-50% innerhalb von 5 Jahren haben, eingeschlossen (Informationen unter http://www.uchsc.edu/).
Die einzige Sekundärprävention in der Allgemeinbevölkerung wird in Finnland durchgeführt (DIPP). In der DIPP Studie werden Neugeborene genetischen Suchtests (Screening) unterzogen, um Personen mit erhöhtem Diabetesrisiko zu identifizieren. Neugeborene, bei denen bestimmte mit Diabetes verbundene Risikogenotypen (HLA DQB1*02/0302 bzw. *0302/x) nachgewiesen werden, werden ausgewählt und weiterbeobachtet. Im Abstand von 3 bis 6 Monaten werden sie auf körpereigene Antikörper gegen die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse getestet. Sobald bei Kleinkindern Inselzell-Antikörpern (ICA) nachgewiesen werden, werden sie in eine Studie (placebo-kontrolliert, doppel-blind) eingeschlossen, bei der täglich Insulin als Nasenspray als Präventionsmaßnahme verwendet wird.
Studien zur Primärprävention weltweit
In Finnland wurde eine erste Pilotstudie zur Prävention von Autoantikörpern gegen die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse bei Kindern von Müttern oder Vätern mit Typ 1 Diabetes begonnen (TRIGR: Trial to reduce islet immunity in the genetically at risk subjects). Untersucht wird, ob durch eine Beseitigung von Kuhmilcheiweiß in den ersten 6-8 Lebensmonaten des Kindes eine Verringerung des Auftretens eines Diabetes erreicht werden kann. Eingeschlossen in diese Studie werden Kinder mit bestimmtem Erbgut (Hochrisikoallele HLA DQB1*02 und/oder DQB1*0302; Ausschluss von der Studie bei DQB1*0602, *0603, *0301). Die vorläufigen Ergebnisse sind sehr vielversprechend, d.h. eine verzögerter Kontakt eines Säuglings mit Kuhmilcheiweiß in der Ernährung scheint das Risiko der Entwicklung von körpereigene Antikörpern gegen die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse zu reduzieren. Deshalb ist geplant, die Studie auf internationaler Ebene auszuweiten, um möglichst viele Risikokinder behandeln zu können.
In Deutschland laufen zur Zeit jeweils ein Pilotprojekt zu Primär- und Sekundärprävention. In diese Studien kann jeder Arzt Patienten einschließen
PRIMÄRPRÄVENTION - die BABY-DIÄT Interventionsstudie
Ziel der BABY-DIÄT Interventionsstudie ist es, durch eine Abwandlung der Ernährung in den ersten Lebensmonaten den Beginn des Autoimmunprozesses zu verhindern und damit die Entwicklung eines Typ 1 Diabetes zu vermeiden. Die Behandlung besteht innerhalb der ersten Lebensmonate aus einer veränderten Getreideauswahl. Durch diese Maßnahme konnte in Tierversuchen der Typ 1 Diabetes verhindert werden. Eingeschlossen werden Neugeborene aus Deutschland, deren Mütter, Väter oder Geschwister an Typ 1 Diabetes erkrankt sind. Außerdem sollten sie bei einem genetischen Suchtest (Screening) als Risikokinder identifiziert worden sein (Nachweis der Genotypen HLA DR3/4, DQB1*57non-Asp oder DR4/4, DQB1*57non-Asp). Die Kinder, die bei diesem genetischen Suchtest als Risikokinder gefunden wurden und einen erstgradigen Verwandten (Eltern, Geschwister) mit Typ 1 Diabetes haben, haben unbehandelt ein Risiko von 20-40%, innerhalb der ersten drei Lebensjahre körpereigene Antikörper gegen die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse als Zeichen einer beginnenden Inselzellzerstörung zu entwickeln. An dem o.g. HLA-Suchtest können Neugeborene bis zum 3. Lebensmonat, bei denen ein Elternteil und/oder ein Geschwisterkind an einem Typ 1 Diabetes erkrankt ist, teilnehmen.
Weitere Information über die Studie erhalten Sie bei Prof. Dr. Anette-G. Ziegler und Dr. Michael Hummel; Institut für Diabetesforschung München, Tel. 089-30793114, E-Mail: anziegler@lrz.uni-muenchen.de
SEKUNDÄRPRÄVENTION- Die PRO-DIAB Studie
Ziel der Pro-Diab Studie ist es, zu testen, ob es mit sogenannten Proteasen gelingt, den Prozess des Immunsystems gegen den eigenen Körper zu stoppen oder zu verzögern. Eingeschlossen werden in diese Studie (doppel-blind) erstgradige Verwandten von Typ 1 Diabetikern (Alter 3-40 Jahre), die bereits zwei positive körpereigene Antikörper gegen die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse entwickelt haben.Es gibt bereits auch Erfahrungen bei anderen entzündlichen Prozessen mit dieser Art von Präparaten (Proteasen); es handelt sich erfahrungsgemäß um ein sicheres, nebenwirkungsarmes Medikament. Die Behandlung mit dem Proteasengemisch oder Placebo dauert 3 Jahre. Bei Personen mit einem oder keinem Antikörper wird kein Behandlung durchgeführt, da das Risiko einer Typ 1 Diabetesentstehung gering ist.
Weitere Information über die Studie erhalten Sie bei PD Dr. Stephan Martin, Diabetes-Forschungsinstitut Düsseldorf, Tel. 0211-33821, E-Mail martin@ddfi.uni-duesseldorf.de
Dr. med. Michael Hummel, Prof. Dr. med. Anette-Gabriele Ziegler, Krankenhaus München-Schwabing und Institut für Diabetesforschung, München
Erstellt: 20 März 2002 |
