Themenspezial
Nicht-alkoholische Fettleber (NAFL) und Fettleberhepatitis (NASH)
Obwohl seit langem bekannt, erlangte die Assoziation zwischen Adipositas, Typ 2 Diabetes und Fettleber erst kürzlich wieder zunehmende Aufmerksamkeit. Unterschiedliche Definitionen und Bezeichnungen für die weder durch Alkohol noch andere Ursachen bedingten Fettlebererkrankungen erschwerten die Beurteilung ihrer Bedeutung. Ähnlich-lautende Abkürzungen für unterschiedliche Leberveränderungen im angloamerikanischen Sprachgebrauch trugen dazu bei. Die verschiedenen Veränderungen werden derzeit als Nicht-alkoholische Fettleber-Erkrankungen (NAFLD) zusammengefasst. Dazu gehören unter anderem die einfache Steatose (non-alcoholic fatty liver, NAFL) und die Steatohepatitis (NASH) bis hin zur kryptogenen Zirrhose (1).
Prof. Dr. med.
Michael Roden
Karl-Landsteiner Institut
für Endokrinologie
und Stoffwechsel
War bis vor wenigen Jahren die Diagnose der Fettleber nur anhand von Transaminasen (besonders GPT, ALT), Sonographie oder Leberbiopsien möglich, so kann nun mittels nicht-invasiver Techniken wie Computertomographie (CT) und Magnetresonanz-Bildgebung (Imaging, MRI) der Fettgehalt der Leber annähernd (semiquantitativ) bestimmt werden. Seit kurzem ermöglicht nun die Magnetresonanz-Spektroskopie (MRS) sogar die exakte Messung des Leberfettgehaltes. Für den Nachweis entzündlicher und fibrotischer Veränderungen, somit für die Unterscheidung zwischen NAFL und NASH bleibt aber weiterhin die Leberbiopsie die Methode der Wahl.
Mittels der neuen Techniken der Leberfettbestimmung gelang der Nachweis der engen Beziehung zu Körperfettgehalt, Insulinresistenz und Fettabbauprodukten. Der kausale Zusammenhang ist aber noch nicht geklärt. Anhaltspunkte für die Entwicklung der Fettleber in Zusammenhang mit Adipositas liefern Untersuchungen an speziellen Tiermodellen. Mögliche Ursachen sind die Zunahme an viszeralem Fett, Fettsäuren, die Verschiebung der Sekretion der Adipozytokine von insulin-sensitivitäts-steigernden (Adiponektin) zugunsten insulinresistenz-fördernder (Interleukin-6, Tumornekrosefaktor) Zytokine, oxidativer und Endoplasmatischer Retikulum Streß sowie subklinische entzündliche Reaktionen (1).
Am wahrscheinlichsten gilt, dass die Anhäufung von Fettabbauprodukten in der Leber selbst Insulinresistenz und Diabetes auslöst. Bei Patienten mit Fettleber reduziert eine hypokalorische und fettarme Diät den Leberfettgehalt innerhalb weniger Wochen um bis zu 80% und steigert gleichzeitig die Insulinsensitivität. Das gegenteilige Experiment, eine nur 3-tägige Fettdiät, verursacht bei Ratten eine Fettleber mit Insulinresistenz, die zuerst nur die Leber betrifft und mit Erhöhung der hepatischen Proteinkinase C-Epsilon verbunden ist. Die Ausschaltung dieses an entzündlichen Reaktionen beteiligten Enzymes schützt im Tierversuch komplett vor Fettleber und Insulinresistenz und stellt daher einen möglichen Ansatzpunkt für zukünftige Therapien dar (2).
Die Fettleber hat somit auch eine zentrale Rolle für die Regulation von chronischer subklinischer Entzündung, die mit Typ 2 Diabetes, „Dysmetabolischem Syndrom“, aber auch kardiovaskulärem Risiko assoziiert ist. NAFLD sind aber nicht nur als pathogenetischer Faktor, sondern vor allem als eigenständige Krankheiten bzw. als Folge oder Komplikation von Typ 2 Diabetes von klinischer Bedeutung. Dabei ist die häufige und eher harmlose Steatose (NAFL) klar von der entzündlichen Form (NASH) abzugrenzen, da NASH mit erhöhtem Risiko für Leberzirrhose und hepatozellulären Karzinom einhergeht. Verlässliche Zahlen zu Prävalenz, Progredienz und Progression sind noch nicht vorhanden, was nicht zuletzt durch die bis vor kurzem unklare Nomenklatur und das Fehlen einer exakten Diagnosestellung mittels Leberbiopsie in älteren Studien bedingt ist.
Die Therapie von NAFL und NASH bei Typ 2 Diabetes besteht in erster Linie in Lebensstilmodifikation mit moderat-hypokalorischer und fettarmer Diät und Einstellung der Blutzuckerkontrolle. Zahlreiche pharmakologische Therapieversuche mit Pentoxifillin, Orlistat, Vitamin E, Ursodeoxycholsäure, Lipidsenkern und Metformin waren unterschiedlich erfolgreich. Erst kürzlich wies erstmals eine Placebo-kontrollierte Studie nach, dass Typ 2 Diabetiker mit histologisch gesicherter NASH von der Behandlung mit einem Insulinsensitizer (Glitazon) profitieren können (3). Eine Therapie mit Pioglitazon über 6 Monate verbesserte nicht nur die Blutzucker und Insulinresistenz, sondern auch histologische Zeichen der Nekrose und Inflammation und normalisierte die ALT. Für den breiten klinischen Einsatz werden aber wie in anderen Bereichen der Diabetologie letztlich noch die Nebenwirkungen und die Vermeidung schwerwiegender Folgen zu prüfen sein.
Literatur:
1. Roden M (2006) Mechanisms of Disease Review: Hepatic steatosis in type 2 diabetes: mechanisms and clinical relevance. Nature Cl Pract En 2:335-348
2. Samuel VT, Liu ZX, Wang A, Beddow SA, Geisler JG, Kahn M, Zhang XM, Monia BP, Bhanot S, Shulman GI (2007) Related Articles, Inhibition of protein kinase Cepsilon prevents hepatic insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest 117:739-745
3. Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J, Hardies J, Balas B, Gastaldelli A, Tio F, Pulcini J, Berria R, Ma JZ, Dwivedi S, Havranek R, Fincke C, DeFronzo R, Bannayan GA, Schenker S, Cusi K (2006) A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 355:2297-22307
Prof. Dr. med. Michael Roden
Karl-Landsteiner Institut für Endokrinologie und Stoffwechsel
1.Medizinische Abteilung
Hanusch-Krankenhaus
Heinrich Collin Strasse 30
A-1140 Wien
Österreich
E-Mail: michael.roden@meduniwien.ac.at
Stand: Oktober 2007 |
