Immunsuppression mit CD3-Antikörpern beim Typ 1 Diabetes

In einer Multicenter-Studie bei 80 Patienten mit Typ 1 Diabetes wurde erstmals gezeigt, dass eine Behandlung mit Antikörpern gegen CD3-positive T-Lymphozyten in der Lage ist, die Abnahme der körpereigenen Insulinproduktion zu bremsen.

Der Typ 1 Diabetes ist durch einen Verlust der insulinproduzierenden Zellen charakterisiert. Die Erkrankung tritt in der Regel plötzlich auf und meist kommt es binnen zwei Jahren zu einem nahezu kompletten Verlust der körpereigenen Insulinsekretion.

Prof. Dr. med. W. A.
Scherbaum, Ärztlicher
Direktor an der Deut!
schen Diabetes-Klinik
des Deutschen Diabe-
tes-Zentrums Düsseldorf

Das Risiko für das Auftreten eines Typ 1 Diabetes kann durch die Bestimmung verschiedener Inselzellantikörper im Serum (z. B. bei Verwandten von Menschen mit Typ 1 Diabetes) vorausgesagt werden. Leider gibt es bisher jedoch keine zuverlässige Methode den Ausbruch der Erkrankung zu verhindern.

Im Tiermodell, speziell bei der NOD- (Non Obese Diabetic)-Mouse kann der Ausbruch des Diabetes durch verschiedene Maßnahmen der Immunsuppression und Immunmodulation unterdrückt werden. Bei Menschen waren bisherige Versuche den Krankheitsprozess zu stoppen nur wenig erfolgreich. Das Immunsuppressivum „Cyclosporin A“ zeigte bei kontinuierlicher Gabe nur über etwa ein Jahr hinweg einen partiellen Erfolg.

Unter immunmodulatorischer Therapie mit Nikotinamid konnte weder bei Kindern noch bei Erwachsenen der Krankheitsprozess aufgehalten werden. Viele andere Versuche mit immun-suppressiven Maßnahmen an kleineren Kollektiven waren ebenfalls erfolglos.

In einer multizentrischen Studie wurde nun durch B. Keymeulen et al. belegt, dass eine Unterdrückung der CD3-positiven T-Lymphozyten durch einen gegen CD3-positive T-Zellen gerichteten monoklonalen Antikörper in der Lage ist die Zerstörung der Betazellen aufzuhalten und die körpereigene Insulinsekretion zu erhalten. 40 Patienten mit neu aufgetretenem Typ 1 Diabetes erhielten an sechs aufeinander folgenden Tagen den Antikörper und 40 erhielten Plazebo. In den folgenden 18 Monaten wurden der tägliche Insulinbedarf und die C-Peptid-Ausschüttung nach Glukagon-Stimulation im sogenannten Glukose-Clamp-Versuch untersucht. Damit kann die körpereigene Insulinproduktion erfasst werden. Die Ergebnisse waren sehr überzeugend: Nach 6, 12 und 18 Monaten war die Restfunktion der Beta-Zellen nach Behandlung mit dem CD3-Antikörper signifikant höher als unter Plazebo; der tägliche Insulinbedarf erhöhte sich im Studienverlauf in der Plazebogruppe, nicht aber in der CD3-Antikörper behandelten Gruppe. Die Mehrzahl der mit dem Antikörper behandelten Patienten entwickelte vorübergehend grippeähnliche Symptome und Symptome einer Mononukleose mit Fieber und Rachenschmerzen, die jedoch in der Regel nach zwei Wochen verschwunden waren.

Monoklonale CD3-Antikörper waren auch zuvor bei der NOD-Maus und später bei einer plazebo-kontrollierten Pilotstudie an 24 neu manifestierten Typ 1 Diabetikern effektiv. Es war folgerichtig, die Effizienz des Verfahrens zunächst im Tierversuch, dann in einer Pilotstudie und schließlich in einer plazebo-kontrollierten Studie zu testen. Die Ergebnisse der hier beschriebenen Studie sind aus mehreren Gründen bemerkenswert. Erstens: Die Therapie wurde nur über sechs Tage hinweg durchgeführt und hatte einen Effekt, der über mindestens 18 Monate anhält. Zweitens: Es gab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen der Therapie: alle Nebenwirkungen waren nur passager vorhanden. Drittens: Schon bei den Studien mit Cyclosporin A hatte sich gezeigt, dass der Effekt der Immunsuppression besonders dann gezeigt werden konnte, wenn die Behandlung sofort nach Manifestation des Diabetes einsetzte, wenn also der Prozess der Insulitis noch floride war und noch genügend Beta-Zellen vorhanden waren. Dies wurde auch bei der hier besprochenen Studie berücksichtigt. In einem lesenswerten Kommentar von Prof. Åke Lernmark im gleichen Heft des „New England Journal of Medicine“ wird darauf hingewiesen, dass dies auch eine Chance für die Behandlung des latent insulinpflichtigen im Erwachsenenalter (LADA) darstellt. Dies kann nun in kontrollierten Untersuchungen getestet werden.

Prof. Dr. Werner A. Scherbaum, Deutsche Diabetes-Klinik des Deutschen Diabetes-Zentrums an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung

Quelle:
Keymeulen B. et al.: Insulin Needs after CD3-Antibody Therapy in New-Onset Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2005:352;2598-2608